Kampf gegen Krebs: JKU‑Forscher untersuchen CD40‑Bindung für effektive Therapie

Im Mittelpunkt der Forschung und der damit verbundenen Studie stand das CD40‑Protein, ein zentraler Regulator in der Immunaktivierung. Dieses Protein kann sowohl durch Antikörper als auch durch natürliche CD40‑Liganden aktiviert werden. Wenn sich diese Liganden an CD40 binden, entstehen sogenannte Cluster auf der Zelloberfläche. Diese aktivieren wiederum das Immunsystem und bekämpfen folglich Tumorzellen.

„Bindungskinetik der Antikörper spielt entscheidende Rolle.“

Die Studie zeigt, dass es wesentliche Unterschiede bei der Bindung an das Protein gibt. Die Differenz wird dadurch bestimmt, ob die Bindung von einem Antikörper oder einem natürlichen Liganden gestartet wird. Liganden binden sich schnell an CD40-Proteine und lösen sich ebenso schnell wieder von dem Protein. Die untersuchten Antikörper (vom Pharmakonzern Pfizer zur Verfügung gestellt) binden sich demgegenüber deutlich langsamer und stabiler. Diese Unterschiede in der Bindungsdynamik könnten erklären, warum die Liganden effizienter Cluster bilden. Diese rufen folglich eine stärkere Immunantwort hervor, wie es von Seiten des Forscherteams heißt.

„Unsere Ergebnisse zeigen, dass die Flexibilität und die Bindungskinetik der Antikörper eine entscheidende Rolle spielen“, erklärt Hannah Seferovic, die während ihrer Dissertation an der JKU an diesem Projekt gearbeitet hat. „CD40L-Liganden können durch ihre schnelle Bindung und Freisetzung CD40-Proteine effizient um sich sammeln und so Cluster bilden. Antikörper hingegen binden stabiler, was die Clusterbildung verlangsamen könnte.“

Methodik

Die Forscher verwendeten Rasterkraftmikroskopie, kurz AFM, um Bindungsprozesse auf molekularer Ebene direkt zu beobachten. So konnte festgestellt werden, dass CD40‑Liganden drei Bindungsstellen besitzen und sich schneller an das CD40‑Protein anlagern als Antikörper. Diese Analysen lieferten wichtige Einblicke in die mechanischen Eigenschaften der Moleküle und deren Bindungsverhalten.

Bedeutung für die Krebstherapie

Die gewonnenen Erkenntnisse könnten zukünftig bei der Entwicklung neuer therapeutischer Antikörper eine wichtige Rolle spielen. „Unsere Ergebnisse legen nahe, dass eine höhere Flexibilität und schnellere Bindungsdynamik die Effektivität von Antikörpern steigern könnte“, so Hinterdorfer. „Das könnte ein wichtiger Ansatzpunkt sein, um Antikörper zu entwickeln, die die natürlichen Mechanismen des CD40L besser nachahmen.“

Finanziert wurde die Forschung vom FWF, dem Iris Fischlmayr Research Scholarship der JKU sowie durch weitere nationale und internationale Förderprogramme. Die Ergebnisse wurden kürzlich in der renommierten Fachzeitschrift Nature Communications veröffentlicht.

Zu den detaillierten Ergebnissen: Nanomechanical binding mechanism of ligands drives agonistic activity